В августе 1939 года по приказу НКО весь выпуск был направлен для борьбы с японскими захватчиками в район реки Халхин-Гол.
В январе 1940 года 500 выпускников училища отправлены на фронт для борьбы с белофиннами.
Начиная с июня 1941 года, курсантский состав училища стал доукомплектовываться военнообязанными запаса. С августа училище перешло на новые штаты. Курсантов в сентябре стало 2000 человек.
В начале октября 1941 года согласно приказу командующего МВО из курсантов, командиров и преподавателей училища был сформирован отдельный курсантский полк (командир - полковник С.И. Младенцев, комиссар - полковой комиссар А.Е. Славкин, начальник политотдела - старший батальонный комиссар Д.В. Краснов). Полк состоял из 4 стрелковых батальонов, артиллерийской батареи, автомобильной роты, взвода связи и других подразделений обеспечения.
1-й батальон состоял из 4 рот курсантов младшего курса (1-я, 2-я, 3-я, 4-я) (командир - капитан А.И. Бобровских), 2-й (командир - капитан В.Я. Лободин), 3-й (командир - капитан В.П. Бычковский) и 4-й батальон (командир - майор П.Ф. Тряпкин) состояли из курсантов старших курсов.
В полку (кроме 1-го батальона) было всего 10 рот (112 командиров и политработников, 1330 курсантов, 130 красноармейцев и 7 вольнонаемных, всего 1579 человек).
По приказу командования МВО 2, 3 и 4-й батальоны направлялись в распоряжение начальника Волоколамского укрепленного района, а 1-му батальону поручалось строительство оборонительного рубежа западнее Солнечногорска.
6 октября 1941 года отдельный курсантский полк выступил из училищного лагеря в Солнечногорске. Его походные колонны ускоренным маршем двинулись в направлении на город Клин и дальше - на Ярополец. Полк совершил 70-километровый форсированный марш.
7 октября полк прибыл к месту назначения и влился в состав 16-й армии, в то время входившей в 35-й укрепрайон. Вскоре начальник укрепрайона приказал полку занять оборону по восточному берегу реки Лама, на 20-километровом участке от д. Шубино до г. Волоколамск.
Командование фронта усилило отдельный курсантский полк различными подразделениями: 2-й артиллерийский дивизион 1-го Московского Краснознаменного артиллерийского училища, 302-й пулеметный батальон, 42-я отдельная огнеметная рота, батарея 76-мм пушек, учебная рота младших командиров и саперное подразделение, сформированное из курсантов Военно-инженерного училища.
Вскоре в 35-й укрепленный район прибыли и другие части. К 10 октября в районе Тимошино-Волоколамск сосредоточилась 316-я стрелковая дивизия. Отдельный курсантский полк вошел в её состав. Так был создан Волоколамский боевой участок под общим командованием генерал-майора И.В. Панфилова.
Свой первый бой курсантский полк принял 12 октября.
В это время передовые отряды врага подошли к рубежу, обороняемому курсантами. Встретив организованное огневое сопротивление, фашисты остановились и начали подтягивать резервы. Вскоре завязались упорные бои. Курсанты повернули врага вспять, захватили первых пленных. Несколько дней спустя была освобождена деревня Лотошино близ Волоколамска. В этом бою пример воинской отваги и мужества показал личный состав 10-й роты (командир - ст. л-т Пищенко), назначенной в боевое охранение полка.
20 октября противник, сосредоточив большие силы на западном берегу реки Лама, снова перешел в наступление. Но курсантский полк дал ему должный отпор.
22 октября наступило некоторое затишье. Враг снова подтягивал резервы. А затем уже 28 октября бои разгорелись с новой силой. Во время боев у деревни Гусево, Алфёрово и Суворово 2-й батальон курсантского полка перешел в контратаку. Враг не выдержал его удара и беспорядочно отступил за реку Лама.
В крнце октября полк получил приказ занять новый рубеж обороны западнее Страшилова болота на участке: справа - Харланиха 1-я, слева - Поповкино.
13 ноября, в разгар боёв с фашистами, был получен приказ о присвоении курсантам - выпускникам училища воинских званий «лейтенант». Приказ зачитали во всех подразделениях.
В тот же день курсантский полк выделил усиленный батальон, который должен был обеспечить правый фланг танковой бригады на участке Харланиха 1-я, Утишево, Шишково, Барово и Сарвино, выйти на реку Лама и закрепиться в районе - справа Телегино, слева - Ярополец.
На берегах Ламы в районе Утешево-Ремячино-Буйгород отдельный курсантский полк с 16 по 20 ноября вел тяжелые оборонительные бои.
20 ноября из района Ремячино-Поповкино подразделения курсантского полка под давлением численно превосходящих сил противника отходили к деревне Кузяево, чтобы занять новый оборонительный рубеж.
Оседлав в районе Фадеево-Теряева Слобода дорогу, ведущую к Москве, курсанты остановили на двое суток продвижение противника. А затем был получен приказ, согласно которому отдельный курсантский полк в ночь на 22 ноября отошел в район г. Клин и занял рубеж Курнатово-Мещерово-Алфёрово.
После напряжённого боя, длившегося в течение суток, курсантские подразделения были отведены в район Высоковск-Некрасино.
24 ноября по приказу командующего 16-й армией курсантский полк занял оборону в районе Мостки-Зеленино-Матвейково.
6 декабря 1941 года по приказу Верховного Главнокомандующего отдельный курсантский полк был расформирован. Все курсанты, получившие звание лейтенант, были направлены в части действующей армии, а командный и преподавательский состав и 158 курсантов вернулись в училище, т.к. война потребовала резко усилить подготовку общевойсковых командиров.
За дни боев курсанты уничтожили 500 фашистских солдат, захватили 8 пушек, 12 минометов, 20 машин.
За мужество и отвагу, проявленные в боях за столицу, 53 курсанта и 30 офицеров были награждены орденами и медалями.
За время боёв безвозвратные потери полка составили 811 человек. Таким образом, на полях сражений остался каждый второй.
1-й батальон после строительства укреплений под Солнечногорском 20 октября 1941 года передислоцировался в Москву на зимние квартиры и разместился в Хамовниках.
2 ноября 1941 года училище было эвакуировано в город Новосибирск.
15 декабря 1941 года в Новосибирск прибыли командиры, политработники, преподаватели и 158 курсантов, принимавших участие в битве под Москвой.
8 января 1942 года по директиве штаба СибВО училище сформировало маршевую роту в количестве 254 человек и направило ее в распоряжение Военного совета 4-й армии.
28 января 1942 года училище снова вернулось в Москву.
В начале марта 1942 года училище произвело 2-й военный выпуск общевойсковых командиров - 1200 молодых офицеров. И сразу же училище приняло новое пополнение в количестве 672 человек. Теперь в нем обучалось около 1700 курсантов.
В мае 1942 года 440 выпускникам было присвоено звание лейтенант, 83 - младший лейтенант. Из этого выпуска 37 молодых офицеров были оставлены в училище командирами взводов, 61 лейтенант был направлен в распоряжение 33-й стрелковой дивизии, 141 выпускник - определен на службу в Главное управление кадров НКО, а 29 выпускников были направлены в 30-ю запасную стрелковую бригаду.
Всего с начала войны по 15 мая 1942 года училище направило в действующую армию 2612 командиров.
2 мая 1942 года 100 курсантов были направлены в распоряжение 25-й гвардейской стрелковой дивизии, 66 - в 88-ю стрелковую дивизию, 80 - в 119-ю стрелковую дивизию, 35 - в 273-ю стрелковую дивизию и по 80 курсантов были направлены в 233-ю, 260-ю и 274-ю стрелковые дивизии. Почти всем им были присвоено воинское звание сержант.
В июле 1942 года училище произвело очередной выпуск в составе 1456 офицеров.
В конце июля училище приняло на учёбу 1060 человек, которые через месяц уже были выпущены командирами. На их смену было зачислено 776 человек. Всего за 1942 год училище произвело 6-ть выпусков.
Из 384 курсантов выпуска января 1943 года 90 получили только отличные, а 212 - отличные и хорошие оценки.
1 апреля 1943 года училище было переведено на годичный срок обучения.
Директивой командующего войсками МВО от 21 июня 1943 года училищу предлагалось сократить численность личного состава, перейти с 5-ти батальонного на 3-х батальонный состав и в 3-м батальоне не иметь 2-х пулеметных и 2-х минометных рот. В 1943 году было 6 выпусков.
В течение почти всего 1944 года в училище ежемесячно прибывали новые курсанты, а выпуск не производился. На основании директивы Главного управления военно-учебных заведений в 1944 году училище, задержав часть курсантов, обучавшихся в октябре-декабре 1943 года, начало переход к обучению будущих офицеров по годичной программе.
В октябре 1944 года курсанты годичного срока обучения сдавали государственные экзамены. Несмотря на повышенные требования, из 431 выпускника более половины окончили училище по 1-му и 2-му разряду.
5 января 1945 года 444 курсанта успешно сдали государственные экзамены.
В апреле 1945 года, после выпуска курсантов, обучавшихся по программе ускоренной подготовки, в училище прибыло новое пополнение в количестве 1170 человек.
Всего за годы Великой Отечественной войны было произведено 19 выпусков и подготовлено более 24.000 офицеров.
За высокие успехи в подготовке офицерских кадров в период Великой Отечественной войны 32 командира, политработника и преподавателя училища были награждены орденами и медалями СССР.
